منابع مقاله درمورد افراد مبتلا، عوامل خطر

علاوه بر ژنهاي ذکر شده ژنهاي ديگري مثل آلفا -يک آنتي -کيمو تريپسين 74و رسپتور VDRL75 با آلزايمر خانوادگي در ارتباط ميباشند (46،48، 51 ،55).
پرسينيلينها پروتئينهايي غشاء گذر هستند که 9 بار عرض غشاء را طي ميکنند و بخش کاتاليتيکي اصلي کمپلکس آنزيمي گاما -سکرتاز ميسازد که اين کمپلکس آنزيمي در شکستن رسپتورهاي غشاء گذر تيپ 1 از جمله APP و Wnt ايفاء نقش ميکنند. افزايش APP شکسته شده توسط آنزيمهاي بتا و گاما سکرتاز باعث توليد پپتيدهاي A? 42 ? 40مي شود که موتاسيونهاي APP عامل ايجادFAD ،در نزديکي جايگاههاي شکست بتا و گاما سکرتاز قرار گرفتهاند و عموما بيماري با وخامت کمتري را در مقايسه با FAD حاصل از موتاسيونهاي PSEN ايجاد ميکنند. موتاسيونهاي PSEN عامل FAD، در سراسر ژنهاي PSEN1 وpsen2 پراکنده شدهاند و عامل ايجاد بيشتر موارد FAD ميباشند (26).
2-3-2 :بيماري آلزايمر با شروع ديررس
بيماري آلزايمر اسپوراديک يک بيماري پيشرونده نورودژنراتيو مي باشد که عمدتا در کهنسالي به آن دچار ميشوند .شيوع اين بيماري از 20% براي افراد بالاي 75 سال و براي افراد بالاي 85 سال افزايش مييابد و 5% افراد با سن 65 سال يا بالاتر به آن مبتلا ميباشند.4 -3 ميليون از جمعيت ايالت متحده آمريکا به SAD مبتلا هستند و هر سال 350 هزار نفر به اين جمعيت اضافه ميشوند (39). در حالي که ژنتيک بيماري آلزايمر زودرس که داراي توارث اتوزومال غالب است نسبتا به خوبي مشخص شده است پاتوژنز بيماري آلزايمر ديررس که بسيار معمولتر ميباشد، هنوز معلوم نيست (29). عمده موارد بيماري آلزايمر از نوع اسپوراديک ميباشد (26). در بيماري آلزايمر ديررس افزايش سن ريسک فاکتور اصلي ميباشد اتيولوژي اين بيماري هتروژن خيلي نا مشخص و شامل ترکيبي از ريسک فاکتورهاي ژنتيکي و غير ژنتيکي ميباشد (26). چندين ريسک فاکتور با بيماري آلزايمر ديررس مرتبط شناخته شدهاند که مهمترين آنها افزايش سن و وجود ايزوفرم خاصي از ژن APOE ميباشد (30).
3-3-2 : ژن APOE
ژن APOE در انسان داراي سه پلي مورفيسم معمول ميباشد که فراوانترين آنها 3? ميباشد که منعکس کننده يک سيستئين در کدون 112 ميباشد و در 75% از جمعيت Caucasians وجود دارد. دومين پلي مورفيسم4 ? در کدون 112 اسيد آمينهي آرژنين جاي گرفته است و در 15% هر جمعيت Caucasians ديده شده است و سومين پلي مورفيسم 2? ميباشد که در اين واريانت ، در کدونهاي 112 و158اسيد آمينهي سيستئين قرار ميگيرد و در 10% از Caucasians وجود دارد.مطالعه اين سه پلي مورفيسم در جمعيتهاي بيمار و سالم نسبت به آلزايمر نشان داده است که در افراد مبتلا به آلزايمر فراواني آلل 4 ? بسيار بالا ميرود و به حدود 40% مي رسد و فرکانس آلل2 ? به حدود 2% کاهش مييابد . نکته قابل توجه اين است که بين تعداد کپيهاي آلل 4? و سن شروع بيماري آلزايمري ارتباط وجود دارد، به گونه اي که افراد هموزيگوت براي آلل 4? در مقايسه با افراد هتروزيگوت براي اين آلل داراي سن شروع زودتري براي بيماري هستند و از سوي ديگر افراد داراي يک آلل 2? سن شروع ديرتري دارند. مکانيسمي که توسط آن آلل 4? با شروع زودرس آلزايمر مرتبط است و آلل 2? با سن دير بيماري در ارتباط ميباشد. معلوم نيست ولي يک فرضيه اين است که APOE مممکن است توليد، پراکنش و پاکسازي آميلوئيد بتا را تحت تاثير بگذارد (46 ،48،54). بر آورد شده است که ريسک نسبت داده شده به جمعيت براي SAD حاصل از APOE بين 20 تا 70 % باشد که اين مطلب مدرکي ديگر در تاييد اين است که فاکتورهاي ژنتيکي ديگري در ريسک ابتلا به SAD دخيل ميباشند (39).
قبل از کشف ارتباط آلل 4? در ژن APOE به عنوان عامل خطر با بيماري آلزايمر ديررس، مطالعات ايمو نو هيستوشيمي76 ،حضور پروتئين APOE را در رسوبات بتا آميلوئيدي و بافت مغز افراد بيمار نشان داده بود به طوريکه افراد حامل آلل 4? نسبت به افراد غير حامل ، داراي پلاکهاي آميلوئيدي بيشتري بودند. تا مدتها تنها توضيح موجود براي مکانيسم عمل ايزوفرم 4 APOE در پاتوژنز بيماري ، نقش اين ايزوفرم در بهبود رسوب گذاري بتا آميلوئيد و يا کاهش پاککردن مغز از بتا آميلوئيد بود (75 ، 77 ). بر اساس مطالعات in vitro ، پروتئين APOE ، قابليت اتصال به پپتيد بتا آميلوئيد را دارد و تمايل به اين اتصال در ايزوفرم 4? بيشتر از ايزوفرم 3? است و ايزوفرم 4? به NFT نيز مرتبط است (78 ،79 ،80 ).
پروتئين APOE ، ناقل ليپيدي است که در انتقال و توضيح کلسترول و ليپيدها از کبد به همه بافتهاي خارج کبدي به واسطه مکانيسم LDL-receptor ، نقش دارد. اين پروتئين در انتقال کلسترول از مغز و به مغز ، نقشي ندارد اما در توزيع مجدد کلسترول در بين نورونهاي بخشهاي مختلف مغز دخيل است. در سيستم عصبي محيطي و بافتها ،apoE , apoD , apoA? ، apoA-? توليد ميشوند، در حاليکه در سيستم عصبي مرکزي فقط apoE سنتز ميشود و آپو ليپوپروتئين اصلي مغز محسوب ميشود ، به طوريکه 20 % از کل apoE بدن در مغز سنتز ميشود (8).
اين پروتئين در سيستم عصبي مرکزي توسط آستروسيتها و ماکروفاژها سنتز و ترشح ميشود. ApoE مشتق از گليال، توسط نورونها جذب شده و در پايانههاي سيناپسي و محل اتصال نورون به ماهيچه، تجمع مييابد. با توجه به اينکه apoE ، هم با بتا آميلوئيد رشتهاي و هم با بتا آميلوئيد محلول قابليت تشکيل کمپلکس دارد، به نظر ميرسد که اندر کنش apoE با بتا آميلوئيد ، براي پاکسازي آن قبل از رسوب گذاري است. از طرفي پردازش پروتئين پيش ساز آميلوئيد (APP ) که در درون غشاي سلولي قرار گرفته ، تحت تاثير کلسترول موجود در غشاء است، به طوريکه ميزان بالاي کلسترول غشاء ،از عمل ? سکرتاز جلوگيري کرده و سبب شکافت توسط ? و ? سکرتاز و در نتيجه توليد فرم توکسيک بتا آميلوئيد ميگردد (81 ). کلسترول بالاي پلاسما با رسوب بتا آميلوئيد ارتباط مستقيم دارد و کلسترول کم در رژيم غذايي با اثر روي ? سکرتاز ، سبب پردازش APP از مسير غير آميلوئيد وژنيک ميگردد (82 ،83 ).
به طور کلي حضور يک بيماري قلبي -عروقي 77، سبب بروز حالت شديدتر بيماري آلزايمر ميشود ( 85 ). و طبق مطالعات اپيدميولوژيک ، در افراد جداقل با يک آلل 4? و علائم آترواسکلروز بيشترين خطر ابتلا به بيماري آلزايمر و افراد فاقد اين آلل و فاقد آترواسکلروز ، کمترين خطر ابتلا وجود دارد (85 ).
طبق مطالعات in vitro و In vivo ، داروهاي کاهنده کلسترول سبب کاهش ميزان پپتيدهاي بتا آميلوئيد 42 آمينواسيدي ميشوند و از طرفي شيوع بيماري آلزايمر در بين افراد مصرفکننده داروهاي کاهنده کلسترول ، 60 % الي 70 % کمتر است (86 ،87 ،88 ،89 ) .لازم به ذکر است که ميزان کلسترول پلاسما در بيماران مبتلا به آلزايمر و افراد سالم ناقل آلل 4? ، بيشتر از افراد فاقد اين آلل است (90 ،91 ). بنابراين پروتئينهاي حامل کلسترول و ليپيد از جملهapoE ، کلسترول و بيماري آلزايمر در ارتباط تنگاتنگ با يکديگر قرار گرفتهاند، اما مکانيسم دقيق اين ارتباط هنوز مشخص نيست . با توجه به ارتباط بين apoE با هيپرکلسترولمي و بيماري هاي قلبي- عروقي ، به نظر ميرسد که apoE با همان مکانيسمي که بر پاتوژنز اين بيماريها اثر مي گذارد ، بر بيماري آلزايمر نيز موثر است (92 ). مطالعات بسياري در جمعيتهاي گوناگون جهت بررسي ارتباط ژن APOE و بيماري آلزايمر صورت گرفته است و به طوريکه فراواني آلل ها و ژنوتيپهاي حاصل از آنها در جمعيتهاي مختلف متفاوت است (93 ).
اکثر موارد ديررس بيماري تحت تاثير چند ژن مختلف هستند و سن و عوامل ژنتيکي و محيطي بر نفوذ 78بيماري موثر است. در چنين حالتي ،عوامل خطر مستعد کننده ژنتيکي79 و قرار گرفتن در معرض آنها مطرح ميشوند (58).
4-3-2: ژن MAPT (Microtule Associated Protein Tau)
در دهه 80 ميلادي تائو که يک پروتئين متصل شونده به ميکروتوبولها ميباشد و در آکسون نورونها به فراواني يافت ميشوند ،شناسايي شد.تائو به عنوان بخش اصلي سازندهي گرههاي نورو فيبريلاري عمل ميکند . توانايي تائو در اتصال ،پلي مريزه کردن و پايدار کردن ميکروتوبولها ، براي مور فوژنز نوروني و نيز انتقال آکسوني بسيار مهم است (18، 21،46، 27،48). پروتئين تائوي هايپر فسفريله ،فيلامنتهاي پيچ خورده را تشکيل ميدهند که به شکل گرههاي نوروفيبريلاري درون سلولي تجمع مييابد (1و59). گرههاي نوروفيبريلاري که به شکل تائوي هايپرفسفريله ميباشد در انواعي از بيماريهاي نورودژنراتيو اسپوراديک و خانوادگي ، که همراه با اختلالات حرکتي ميباشند و تاتو پاتي خوانده ميشوند ،ديده ميشوند که از جمله بيماريهايي که در ليست تائوپاتيها قرار ميگيرند ميتوان به آلزايمر ،PSP ،FTDP-17 و بيماري پيک80 اشاره نمود (46،48 ، 51 ،54). هر چند که تائو از يک ژن بيان ميشود ، بيان آن در سيستم عصبي مرکزي بسيار پيچيده ميباشد . پردازش متناوب در اگزون هاي 2، 3،10 سبب ايجاد شش ايزوفرم در مغز انسان بالغ ميشود. اين اگزونها در مغز جنين بيان نميشوند و کوتاهترين ايزوفرم در ومغز جنين ، بيان ميشود. اگزون هاي 12-9 هر کدام داراي يک توالي 18 اسيد آمينهاي ميباشند که توسط ناحيه بين تکراري متشکل از 14-13 اسيد آمينهاي از يکديگر جدا ميشوند و دومينهاي متصل شونده به ميکزوتوبولها را تشکيل ميدهند (21,22،23،60). وجود اگزون 10 سبب توليد تائويي ميشود که داراي چهار تکرار ميشود اين در حالي است که عدم وجود اين اگزون باعث توليد ايزوفرمي از تائو ميشود که داراي سه تکرار ميشود (17،18،21،60). در مغز انسان بالغ ، نسبت 4R/3R حدود يک ميباشد. از آنجايي که تائوهاي چهار تکراره با کارايي بالاتري باعث تجکع ميکروتوبولها ميشود و در مقايسه با تائوهاي سه تکراره با قدرت بيشتري به ميکروتوبولها متصل ميشوند .بيان متغير ايزوفرم هاي تائو بيانگر ملزومات عملکردي متفاوت براي ميان کنش ميکروتوبولها در مغز حنين و فرد بالغ است (18،23). در ژن تائوي انساني حداقل 30 موتاسيون از نوع بد معني ، خاموش ،حذف و درون اينتروني گزارش شدهاند (60) .اين موتاسيونها در دو کلاس قرار ميگيرند که در کلاس اول عملکرد بيوشيميايي تائو دچار تغيير ميشود و کلاس دوم با تاثير بر نسبت 4R/3R بر اگزون 10 عمل ميکند. موتاسيونهايي که توانايي تائوي موتانت را در اتصال به ميکروتوبولها و پايدار کردن آنها تحت تاثير ميگذارند، همواره در اگزون هاي 1،9 ،11 ،12اتفاق ميافتند و اين موتاسيونها در هر شش ايزوفرم تائو ديده ميشوند. به نظر ميرسد که عدهاي از موتاسيونها هم بر عملکرد تائو و هم برنسبت 4R/3R اثر مي گذارند. در بر داشتن متعادل اگزون 10حداقل به ده توالي تنظيم کننده پردازش از نوع Cis نياز دارد که شامل تواليهاي افزاينده و مهارکننده ميشود (60).
بيماري آلزايمر با دو ويژگي پاتولوژيکي شناخته ميشود که اين دو ويژگي وجود پلاکهاي پيري و گرههاي نوروفيبريلاري ميباشند. که گرههاي نوروفيبريلاري از فيلامنتهاي به هم پيچ خورده تائو درست شدهاند (5).
در فسفوريلاسيون تائو کينازهاي گوناگوني مشارکت ميکنند و در تائو نيز موتيف هاي گوناگوني براي عمل اين کينازها وجود دارد. موتيف S/TXXXS/T که توالي مورد اثر GSK3 ميباشد. در مولکول تائو 22 بار تکرار شده است . برخي از اين موتيفها در شرايط in vivo نيز مورد تاييد قرار گرفتهاند (51،54). هنگامي که با استفاده از ترکيباتي پلي مريزاسيون تائو افزايش يابد ،تائوي هايپر فسفريله به صورت پلي مرهاي رشتهاي در ميآيد، در حالي است که تائوي معمولي اين توانايي را ندارد (53).
مکانيسمهاي مختلفي سبب افزايش تائوي هايپر فسفوريله ميشوند. براي مثال در بيماري آلزايمر

این نوشته در No category ارسال شده است. افزودن پیوند یکتا به علاقه‌مندی‌ها.

دیدگاهتان را بنویسید

نشانی ایمیل شما منتشر نخواهد شد. بخش‌های موردنیاز علامت‌گذاری شده‌اند *