منابع مقاله درمورد بيماري، آلزايمر، ميباشد

به نظر ميرسد که ميزان گوناگوني ژنومي52 در جمعيت آلزايمري در مقايسه با جمعيتهاي نرمال بدون هيچگونه سابقه بيماري ،3-2 برابر بالاتر باشد (46و48).
جايگاه تشکيل پلاکهاي آميلوئيدي در تعيين نوع پلاک ها ، به عنوان فاکتوري اساسي عمل ميکند. اين بدان معني است که برخي نواحي داراي پلاکهاي مخصوص خود ميباشند (46,48). پلاکهاي تيپيکال از سه جز تشکيل ميشوند که آميلوئيد، نوريت ها 53و گلياي واکنش دهنده54 مي باشند. نوريتهاي swollen داراي اجسام ضخيمي55 ميباشند که مي توان آنها را با آنتي بادي هاي يوبيکويتين نشاندار کرد. نوريت هاي swollen در مغز بيماران آلزايمري شامل گرههاي پيچ خورده جفت ميباشد اين در حالي است که در مغز افراد سالم ،اين فيلامنتها ديده نميشود (46,47). يافته هايي دال بر موتاسيون در بيماري17 FTDP- 56که نوعي ديگر از بيماري نورودژنراتيو است(که همراه با تشکيل NFTs است) ميرساند که تائو به تنهايي توانايي ايجاد نورودژنراسيون را دارا است. لذا مطالعه مکانيسمهاي مولکولي شکلگيري NFTs ممکن است ديدگاهي مهم را در باب نورودژنراسيون در بيماري آلزايمر ارائه ميکند (46, 48, 51 )گر چه پلاکهاي پيري از ويژگيهاي بيماري آلزايمر ميباشد NFTsدر سطح وسيع تري رخ ميدهد و در بيماري نورودژنراتيو ديگر نيز مشاهده ميشود که اين مطلب بيانگر آن است که پلاکهاي پيري در فرايندهاي پاتولوژيکي تخصصي بيماري آلزايمر دخيل ميباشد در حالي که NFT در فرايندهاي عمومي نورودژنراسيون اثر گذار است. NFTs را به عنوان دومين مشخصه بيماري آلزايمر قلمداد ميکنند زيرا کمتر ويژه ميباشد و علاوه بر آلزايمر در ديگر بيماريهاي نورودژنراتيو نظير17 PSP,FTDP- نيز مشاهده مي شود (1).
3-2: انواع بيماري و ژنهاي دخيل در بيماري آلزايمر
بيماري آلزايمر، بيماري پيچيده و از نظر ژنتيکي هتروژن ميباشد که پيچيدگي آن بر فقدان الگوي توارثي خاص ، دلالت ميکند و هتروژن بودن آن، بيانگر دخالت پلي مورفيسمها و موتاسيونهاي موجود در چندين ژن، به همراه عوامل غير ژنتيکي در اين بيماري است )2،49). به نظر ميرسد که نقص شناختي متوسط قبل از بروز بيماري آلزايمر رخ ميدهد. نقص شناختي متوسط57 مرحلهاي گذرا بين پير شدن طبيعي مغز و زوال عقل ميباشد و تقويت کننده اين ديدگاه است که قبل از بروز بيماري آلزايمر تغييرات سيناپسي رخ ميدهند. ضعف سيناپسي به طور عموم در پاتولوژي بيماري آلزايمر ديده ميشود و شاخص عملکرد بد سيناپسي در آلزايمر ميباشد (50).
داشتن ضعف شناختي متوسط که رخدادي هتروژن ميباشد ريسک ابتلا به بيماريهاي زوال عقل و از جمله آنها آلزايمر را ده برابر ميکند (46،48). از اواخر قرن بيستم بيماري آلزايمر شايعترين دليل زوال عقل در جمعيت ژاپن توده است. بيش از 30 ژن مختلف که در سراسر ژنوم انسان پراکنده شدهاند ممکن است درآبشارهاي اتيو پاتولوژيکي58 بيماري آلزايمر درگير باشند که منجر به نورودژنراتيو در بيماري آلزايمر ميشود (51) .
بيماري آلزايمر بر اساس سن شروع آن به دو نوع طبقه بندي ميشود که آلزايمر با شروع زودرس59 (شروع در سنين کمتر از 65 سال) و آلزايمر با شروع ديررس60(شروع در سنين بيشتر از65 سال) خوانده ميشوند. در هر دو نوع بيماري آلزايمر وجود پلاکهاي بتا آميلوئيدي و گره هاي نوروفيبريلاري از مشخصات بيماري ميباشند. ساير فاکتورهاي گيجکننده در پاتوژنز بيماري آلزايمر شامل سيکل سلولي معيوب ،بي نظمي در متابوليسم انرژي نوروني به دليل نقص در فعاليتهاي ميتوکندريايي و مکانيسمهاي التهابي61 و فشار اکسيداتيو 62و نقص در عملکرد پروتئوزومها ميباشد (26).
بخش عمده موارد بيماري آلزايمر از نوع ديررس ميباشد به گونه اي که بيش از 97% بيماران آلزايمري ،از نوع اسپوراديک ميباشند و تنها 3% بيماران آلزايمري از نوع زودرس ميباشند پس از سن، سابقه خانوادگي، دومين عامل خطر در اين بيماري است (12و52).
1-3-2:بيماري آلزايمر با شروع زودرس
مدل توارث در آلزايمر براي هر نوع متفاوت است. اکثر موارد آلزايمر خانوادگي و اسپوراديک داراي توارث پيچيده ميباشند. در حالي که حدود10% از موارد آلزايمر خانوادگي اتوزومال غالب دارند (53). در بيماري آلزابمر زودرس دليل اصلي بيماري يک موتاسيون ژنتيکي ميباشد (26). بيماري آلزابمر زودرس(خانوادگي)، در اثر موتاسيونهاي نادر از نوع بد معني با توارث اتوزومال غالب ايجاد ميشود که اين موتاسيونها در ژنهاي APP,Presenilin1,Presenilin2 رخ مي دهد (26).
ژن پروتئين پيشساز آميلوئيد.که در رابطه با استعداد63 براي ابتلا به بيماري آلزايمر خانوادگي شناسايي شد. که بر روي کروموزوم 21 قرار دارد(46،48،51). از پردازش متناوب حداقل سه اگزون از ژن APP، 8 ايزوفرم APP، توليد ميشود که از که معروفترين آنها ميتوان به سه گونهي 695 ،751،770 اسيد آمينهاي اشاره کرد که در سلولها دچار تغييرات پس از ترجمه64 ميشوند و از جمله اين تغييرات ميتوان به اتصال قند65،سولفاسيون و فسفريلاسيون66 را نام برد (51). APPبلافاصله پس از ساخته شدن در شبکه آندوپلاسمي، دچار N-گليکوزيلاسيون ميشود و در دستگاه گلژي دچار N- گليکوزيلاسيونهاي بعدي و o- گليکوزيلاسيون ميشود. جالب توجه اين است که 80-70% از APP نابالغ N-گليکوزيله شده، تجزيه ميشود که اين عمل احتمالا در شبکه آندوپلاسمي رخ ميدهد و تنها 30-20% به دستگاه گلژي ميرسد. در خلال گذر از شبکه آندوپلاسمي به سطح سلول، APPهمچنين دچار سولفاتاسيون وفسفوريلاسيو نميشود (46،48،51).
از پردازش متناوب در حداقل سه اگزون از اگزونهاي ژن ?APP ايزوفرم هاي گوناگوني از اين ژن حاصل ميشود که فراوانترين آنها داراي51 7 اسيدآمينه ميباشد. ايزوفرم51 7 اسيدآمينه اي اگزون 7 را دارا ميباشد اين در حالي است که ايزوفرم 695 اسيدآمينهاي از ?APP که به طور انتخابي در نورونها بيان ميشود، فاقد اگزون7 ميباشد (54). APP داراي يک دومين 56 اسيد آمينهاي است که به علت شباهت به خانوادهاي از پروتئازها موسوم به خانواده مهارکننده پروتئازKunitz ، به نام دومين مهارکننده پروتئاز67 Kunitz ، (KPI) ناميده ميشود (48،51 ،55). APP77 علاوه بر دارا بودن دومين KPI داراي يک توالي 19 اسيد آمينهاي ميباشد که با آنتي ژن OX-2 MRC داراي همولوژي ميباشد (46،51،55). APP در همه بافتها68 بيان ميشود ولي بيشترين ميزان بيان آن در مغز و کليه ميباشد. در حالي که فراوان ترين ايزوفرم از APP ، ايزوفرم 751مي باشد .نورونها به طور اختصاصي عمدتا ايزوفرم 695 را بيشتر بيان ميکنند (54). از لحاظ ساختاري APP از نوع پروتئين غشايي انتگرال نوع يک69 ميباشد که داراي زنجيرههاي کربوهيدراتي از نوع متصل به o و متصل به N ميباشد ( 46،51،54 ،55). اولين 28 اسيدآمينه مربوط به توالي آميلوئيد بتا در بخش خارج سلولي قرار دارد و 15-11 اسيد آمينهاي باقيمانده در عرض غشاء فرو رفته است اين بدان معني است که براي توليد آميلوئيد بتا از APP بايد حد اقل دو شکست پروتئوليتيکي رخ دهد و در نهايت دومين سيتوپلاسمي مربوط به APP داراي يک موتيف دروني NPTY ميباشد که در اندوسيتوز آن ايفاء نقش ميکند (46،51،55). هنگامي که APP از مسير ترشحي70 عبور ميکند دچار يکسري شکستهاي پروتئوليتيکي71 ديگر ميشود که اين اعمال توسط انواعي از پروتئاز ها صورت ميپذيرد که به مجموع آنها سکرتازهاي آلفا و گاما اطلاق ميشود (56). در ابتدا APP توسط بتا سکرتاز شکسته ميشود و سبب توليد يک قطعهي اکتودوميني به نام SAPP? و يک قطعه C- ترمينا ل ميشود که اين قطعه C- ترمينال داراي تمام تواليA ? ميباشد . شکستهاي بعدي توسط سکرتاز يبب توليد آميلوئيد بتا ميشود. در عوض شکسته شدن APP توسط آلفا سکرتاز سبب توليد يک قطعهي اکتو دوميني ترشحي بلند به نام ?PPA و يک قطعه C- ترمينال لنگر شده به غشاء ميشود که ادامه شکست بخش C- ترمينال توسط گاما سکرتاز سبب توليد P3 ميشود. ژن APP داراي 17 اگزون ميباشد که از ميان آنها اگزونهاي 7، 8، 15 به صورت متناوب پردازش ميشوند ( 46، 48، 51،54).
بخش پروتئيني اصلي آميلوئيد بتا که در مغز بيمار آلزايمري رسوب ميدهد يک پروتئين چهار کيلو دالتوني ميباشد که آميلوئيد بتا72 ناميده مي شود )46 ،48،55،56).
پرسينيلينها يک خانواده از پروتئينهاي حفاظت شده از نظر تکاملي ميباشند که به صورت همه جايي بيان ميشود و داراي چند ين دومين غشاء گذر ميباشند (46،48 ،54 ،55 ،56). ژنهاي کدکننده پروتئينهاي پرسينيلين 1 را PS1 و PS2 مينامند. که به ترتيب بر روي کروموزومهاي 14 و 1 قرار دارند. تعداد موتاسيونهاي شناسايي شده در Presenilin 1 از تعداد موتاسيونهاي شناسايي شده در2 Presenilin خيلي بيشتر ميباشد (54،55).
PS2 توسط ژني 12 اگزوني که طولي برابر 23737 جفت باز دارد، کد ميشود و بر روي بازوي بلند کروموزوم شماره 1 در موقعيت 1q42 قرار گرفته است که از ميان دوازده اگزون تنها ده اگزون در سنتز پروتئين شرکت ميکنند و دو اگزون ابتدايي داراي اطلاعات غير کد کننده ميباشند. بيان ps2 در مفز پايين ميباشد ولي در ماهيچه اسکلتي ،قلب و پانکراس نسبتا بالا ميباشد ( 46،54 ،55، 56). PS1 در موقعيت 14q24.3 و PS2 در موقعيت 1q42.1 قرار گرفته است (56).
ايزوفرم 695 آمينو اسيدي در نورونها بيش از سلولهاي غير نوروني بيان ميشود. پروتئين ?APP دچار شکستهاي پروتئوليتيک دروني گوناگوني ميشود که از اين نوع شکستها را آنزيمي به نام آلفا سکرتاز کاتاليز ميکند و سبب آزاد شدن بخش خارج سلولي پروتئين ?APP ميشود که اين شکست آنزيمي در دومين بتا آميلوئيد ي رخ ميدهد و لذا يک مسير غير آميلوئيدساز73 طي ميشود و از توليد آميلوئيد بتا جلوگيري ميشود. در نوعي ديگر از شکستهاي پروتئوليتيک مربوط به پروتئين ?APP دو آنزيم به نامهاي بتا و گاما سکرتاز شرکت ميکنند که يبب توليد مجموعهاي از پپتيد هاي 42-40 اسيد آمينهاي از آميلوئيد بتا ميشوند. پپتيدهاي بتا آميلوئيدي که طول آنها 42 اسيد آمينه ميباشد در مقايسه با آميلوئيد بتاي 40 اسيد آمينهاي از ميزان سميت بيشتري براي نورونها بر خوردار ميباشند (46 ،48 ،51).اگر چه اعتقاد بر اين است42 ?A در سنتز آميلوئيد نقش بيشتري را عهده دار ميباشد ولي40 ? نقش مهمي در بلوغ پلاکهاي مرکزي ضخيم ايفا، ميکند بدون اينکه مستقيما توسعه بيماري را تحت تاثير قرار دهد (26). تا کنون 16موتاسيون مختلف از نوع missenese ، در ژن APP شناسايي شده است که برخي از موتاسيونها در ناحيه برش سکرتازها (سبب افزايش توليد بتا آميلوئيدي) اتفاقي ميافتد که تنها 3-2%موارد اتوزمال غالب از بيماري را شامل ميشود (43 ، 49 ،56). پس از ژن APP ،طي مطالعات آناليز پيوستگي، دو ژن ديگر به نامهاي پرسينلين1 (1PSEN) روي بازوي بلند کروموزوم 14 و پرسينلين 2 (PSEN2) روي کروموزم 1، به عنوان ژنهاي دخيل در آلزايمر زودرس شناسايي شدند که موتاسيون در اين ژنها با تغييردر برش باعث افزايش ?A42 مي شود و علاوه بر آن PSEN ها در برش درون غشايي برخي پروتئينهاي غشاء گذر مانند پروتئينهاي خانواده Notch لازم مي باشد ( 46،48 ، 51 ، 55 ،57) .133 جهش در ژن 1PSEN شناسايي شده که افراد داراي اين جهشها ،در دهه پنجم، چهارم و حتي سوم زندگي خود، بيماري را بروز دادهاند و در واقع ژن PSEN1 ،اصلي ترين عامل آلزايمر زودرس محسوب ميشود (57). PSEN1در بافتهاي گوناگون از بافتهاي عصبي مرکزي گرفته تا بافتهاي غير عصبي در سطح پاييني بيان ميشود PSEN همانند ?APP داراي پردازش متناوب ميباشد (46،48،51). تمام موتاسيونهاي روي داده در سه ژن ?APP،PSEN1 و PSEN2 در مجموع حدود 1% از کل موارد بيماري آلزايمر را به خود اختصاص ميدهند (1).

این نوشته در No category ارسال شده است. افزودن پیوند یکتا به علاقه‌مندی‌ها.

دیدگاهتان را بنویسید

نشانی ایمیل شما منتشر نخواهد شد. بخش‌های موردنیاز علامت‌گذاری شده‌اند *