منابع مقاله درمورد سطح معنادار، افراد مبتلا، گروه کنترل

افزايش سطح تائوي هايپر فسفوريله ، ميتواند به دليل افزايش فعاليت GSK3 باشد و دليل فعال شدن اين کيناز ميتواند حاصل عملکرد آميلوئيد بتا که آنتاگونيست رسپتور انسولين است و ميتواند باعث فعال شدن GSK3 شود (31 ،35 ، 54،60).
تائو در مغز بيماران آلزايمري در مقايسه با افراد مسن ولي سالم 4-8 برابر بيشتر است که اين تائو عمدتا به شکل هايپر فسفوريله ديده ميشود (53،56). اين تائوي غير طبيعي و هايپرفسفوريله ،در مغزبيماران آلزايمري به دو شکل ديده ميشود که در يک شکل از آن به صورت فيلامنتهاي پيچ خورده که تا حدودي با فيلامنتهاي صاف مخلوط شده است ،پلي مريزه ميشود و در شکل ديگر ،به شکل غير رشته اي در سيتوپلاسم ديده ميشود. تائوي تشکيل دهنده گرههاي نوروفيبريلاري ظاهرا در افزايش تجمع ميکروتوبولها هستند تائوي نرمال عمل ميکند ، اين در حالي است که تائوي هايپر فسفوريله غير طبيعي سيتوزولي ،نه تنها با ميکروتوبولها واکنش نميدهد بلکه باعث جدا کردن تائو از ساير پروتئينهاي متصل شونده به ميکروتوبولها ،مانند MAP1 و MAP2 ميشود .تائوي هايپرفسفوريله غير طبيعي به تجزيه شدن توسط پروتئازها مقاومت نشان ميدهد و دليل آن ميتواند اين باشد که سطح تائو در بيماران آلزايمري چندين شده است (46،48،51،54،56).
فعاليت پروتئين کينازهاي PP2A و PP1A در بيماران آلزايمري مورد تاييد قرار گرفته است و فسفوريلاسيون تائو که سبب جدا شدن آن از ميکزوتونولها ميشود توسط PP2A تنظيم ميشود . PP2A همچنين فعاليت برخي کينازها تائو را در مغز به صورت مستقيم و غير مستقيم تنظيم ميکند (46،47 ،51، 54،55).
ژن تائو داراي 16 اگزون ميباشد که بر روي بازوي بلند کروموزوم 17 در موقعيت21q17قرار گرفته دارد (17). در انسان، تائو در نورونها يافت ميشود هر چند که سلولهاي غير نوروني نيز داراي مقدار کمي تائو ميباشند. اگزون شماره يک تائو بخشي از پروموتر ميباشد که رونويسي ميشود ولي ترجمه نميشود. اگزونهاي 2، 4، 5، 7، 9 ،11، 13 از اگزونهاي دائمي ميباشند اگزونهاي 2، 3،10 به صورت متناوب پردازش ميشوند و اگزون 2 هرگز به صورت مستقل از اگزون 3 پردازش نميشود (9). ژن MAPT به همراه چند ژن ديگر در يک ناحيه ژنومي به طول 900 کيلو باز قرار گرفتهاند که توسط تکرارهاي معکوس با کپي کم احاطه شدهاند. که در خلال تکامل پريماتها از طريق يک نوترکيبي غير آلل همولوگ يک پلي مورفيسم ژنومي به نام H1 و H2 شده است که اين يافتهها پيشنهاد ميکند که تکرارهاي با کپي کم مربوط به MAPT را نسبت به نوترکيبي مستعد ميکند. مطالعات انجام شده نشان ميدهد که هاپلوتايپ H2 در راندن ژن تائو به سوي بيان شدن از هاپلوتايپ H1 موثرتر ميباشد (62).
H2 هاپلوتايپي منفرد است که چندين ژن را در بازوي بلند کروموزوم 17پوشش ميدهد هاپلوتايپ H2 نماينده يک ساب کروموزومي يک مگا بازي ميباشد که باعث کاهش نوترکيبي در اين ناحيه از کروموزوم 17ميشود. از سوي ديگر هاپلوتايپ H2 گوناگوني فراواني نشان ميدهد و گزارشاتي دال بر ارتباط واريانت ويژهاي از هاپلوتايپ H1 (H1c ) با بيماري آلزايمر و ساير تائوپاتيهاي اسپوراديک وجود دارد (63).
بررسيها نشان ميدهد که ژن تائو داراي دو جزيره CPG ميباشد که يکي از آنها با پروموتر و ديگري با اگزون 9 در ارتباط ميباشد. جزيره CPG مربوط به پروموتر ژن تائو شبيه پرموترهاي مخصوص نورون ها است. توالي پروموتري در تائو فاقد جعبه TATA و به نظر ميرسد همانند ژنهاي خانه دار داراي چندين جايگاه شروع باشد. جايگاه اتصال به SP1 که در تعيين جهت رونويسي در ساير پروموترهاي بدون TATA دخيل ميباشند. در نزديکي اولين جايگاه شروع رونويسي در تائو نيز يافت ميشود .اعتقاد بر اين است که جايگاههاي اتصال به SP1بيان ويژه نوروني تائو را کنترل نمايد (9). در نورونهاي سيستم عصبي مرکزي اگزونهاي 2، 3،10 به صورت متناوب پردازش ميشوند. با پردازش متناوب Mrna مربوط به تائو حداقل شش ايزوفرم حاصل ميشوند که طولي بين 441-352 اسيد آمينه دارند و وزن مولکولي آنها از 46-37 کيلو دالتون متفاوت است (15،17). تفاوت شش ايزوفرم تائو با يکديگر در دو ويژگي ميباشد که ويژگي اول مربوط به حضور يا عدم حضور تکرار چهارمي 31 اسيد آمينهاي در دومين متصل شونده به ميکروتوبول ميباشد و اختلاف دوم در داشتن هيچ ، يک يا دو دخول در بخش انتهايي آميني اين پروتئين است. تائو يک پروتئين سيتوزولي ميباشد که عمدتا در اکسونها يافت ميشود هر چند که ميتواند در ارتباط با غشاء سلوبي نيز باشد (64).
اين پروتئين بر اساس تعداد تکرارهاي متصل شونده به ميکروتوبولها به دو نوع 3R-Tau و4R-Tau تقسيم ميشود که ميل ترکيبي ايزوفرمهاي 4R جهت اتصال به ميکروتوبولها بيش از ايزوفرمهاي 3R ميباشد (23). ايزوفرمهاي هايپر فسفوريله شده از اين پروتئين به شکل NFTs در ميآيند که از ويژگيهاي اساسي پاتولوژيک در بيماري آلزايمر ميباشد (59).
در بيماري آلزايمر تفاوت تائوي اجتماع يافته در مقايسه با تائوي منفرد اين است که تائوي اجتماع يافته داراي فسفوريلاسيون بيشتري است که سبب کاهش تحرک الکتروفورزي آن ميشود. دو ناحيه غني از پرولين که فسفوريلاسيون آنها اتصال تائو به ميکروتوبولها را تحت تاثير ميگذارد دو طرف دومين اتصال به ميکروتوبول را احاطه کرده است (64). در شرايط in vitro پر.تئين تائو توسط فسفاتازهاي گوناگوني دفسفوريله ميشود که از مهمترين آنها ميتوان به PPA, ، PP2A و PP2B اشاره نمود. تائو علاوه بر فسقوريله شدن در بسياري از اسيدهاي آمينه سرين و تره اونين خود، در تيروزين 18 نيز فسفوريله ميشود که احتمالا تيروزين کينازي به نام Fyn عهده دار اين فسفوريلاسيون مي باشد.Fyn همچنين با فسفوريلاسيون کدن GSK3? که منجر به افزايش فعاليت آن ميشود سبب افزايش فسفوريلاسيو تائو توسط اين آنزيم ميشود (46 ،51 ،54 ،55 ).
در سال 1975 پروتئين تائو کشف شد. به خوبي معلوم شده است که فسفوريله شدن GSK3? در سرين 9سبب مهار فعاليت آن در حالي است مه فسفوريلاسيون آن در تيروزين 216 باعث افزايش فعاليت آن ميشود. AKT باعث فسفوريلاسيون GSK3? در سرين 9 ميشود و بنابراين مهارکننده GSK3? ميباشد. گزارش شده است که کلسيم نيز در تنظيم فعاليت GSK3? ايفاي نقش ميکند. يک افزايش گذراي متوسط در کلسيم درون سلولي سبب افزايش طولاني مدت فسفوريلاسيون تائو توسط GSK3? ميباشد. علاوه بر اين ، فسفوريلاسيون تائو توسط GSK3? همراه با فسفوريلاسيون در تره اونين 216 مربوط به GSK3? ميباشد که فسفوريلاسيون GSK3? در وابستگي با کلسيم ميباشد (35،65).
4-2 : بررسي تحقيقات انجام شده
مطالعات صورت پذيرفته در خصوص جنبههاي مختلف باليني-مولکولي آلزايمر بيانگر وجود شواهد قوي از دخالت ژنها در ايجاد, گسترش ,تنوع باليني و استعداد ابتلا بيماران به آلزايمر دارد. در اين راستا سوابق مطالعاتي صورت پذ يرفته درخصوص ارتباط ژ نهاي MAPT و APOE و ابتلا به آلزايمر شواهد متنوعي را از چگونگي سطح معناداري نشان داده است.
بررسيهاي صورت پذيرفته در خصوص APOE بيانگر وجود ارتباط معنيدار در تنوع ?4 با استعداد ابتلا به آلزايمر در جمعيتهاي متنوعي است بطور مثال:
اسکوت وهمکاران در سال 1997 در مطالعهاي بررسي کردند:
وجود آلل ?4 باعث کاهش سن شروع بيماري آلزايمر ميگردد در حاليکه آلل 2? , سبب افزايش سن شروع بيماري شده و نقش حفاظتي در برابر بيماري از نوع ديررس دارد ,اما نقش حفاظتي آن در نوع زودرس هنوز تحت بررسي است (21).
هافمن وهمکاران در سال 1997در مطالعهاي بررسي کردند:
حضور يک بيماري قلبي-عروقي , سبب بروز حالت شديدتر بيماري آلزايمر ميشود و طبق مطالعات اپيد ميولوژيک, در افراد حداقل با يک آلل ?4 و علائم آترواسکروز بيشترين خطر ابتلا به بيماري آلزايمر و افراد فاقد اين آلل و فاقد آترواسکروز, کمترين خطر ابتلا وجود دارد(23)
هولتزمن و همکاران در سال 2000 در مطالعهاي بررسي کردند:
مطالعات هيستوشيمي ,حضور پروتئين APOE را در رسوبات بتا آميلوئيدي و بافت مغز افراد بيمار نشان داده بود به طوريکه افراد حامل آلل ?4 نسبت به افراد غير حامل , داراي پلاکهاي آميلوئيدي بيشتري بودند (20).
پريکک و همکاران در سال 2000 در مطالعهاي بررسي کردند:
وجود آلل?4 براي ابتلا به بيماري آلزايمر کافي و لازم نيست به طو ريکه بيش از يک سوم از افراد مبتلا , فاقد حتي يک آلل ?4 هستندو خطر اين عامل در جمعيتهاي مختلف ,متفاوت است و حتي در برخي جوامع فراواني اين آلل در بين بيماران آلزايمري کمتر از افراد سا لم گزارش شده است (22).
مطالعات مشابه در جمعيت ايراني نتايج فوق را تائيد ميکند به طور مثال: در مطالعه اي در سال 2010 :
در مطالعه صورت گرفته در ميان جمعيت ايراني، تعداد 154 بيمار آلزايمري اسپوراديک و 162 فرد کنترل (شاهد) مورد برر سي قرار گرفته است که حاکي از ارتباط معنادار آلل ?4 با بيماري آلزايمر ديررس است (001/0 Pvalue?) .
جديدترين مطالعه در زمينه ارتباط اين تنوع آلل APO?4 با بيماري آلزايمر ، در سال 2014 صورت گرفته است و در آن حجم نمونهاي به تعداد 6777 شرکت کننده مورد بررسي قرار گرفتند و پس از انجام آناليزهاي آماري لازم ارتباط معنادار آلل ?4 با بيماري آلزايمر ديررس شناخته شد (001/0 Pvalue?) .
جمع بندي سوابق مطالعاتي فوق بيانگر وجود ارتباط معنيدار تنوع آلل APO?4 و بيماري آلزايمردر اکثر جمعيتهاي مورد بررسي است.
بررسيهاي صورت پذيرفته در خصوص ارتباط ژن MAPT و جهشهاي آن در ابتلا به آلزايمر بيانگرآن است
که :
ازکورا و همکاران در سال 1999: در مطالعه اي در جمعيت اسپانيا بر روي پلي مورفيسم C/G در ناحيه پروموتري در ارتباط با بيماري آلزايمر .در اين مطالعه 74 فرد مبتلا به بيماري آلزايمر و 195 فرد سالم ,در اين پلي مورفيسم , مورد مطالعه قرار گرفتند. در اين مطالعه ارتباط معناداري بين اين پلي مورفيسم و بيماري آلزايمر يافت نشد (Pvalue ?0/0527 ) (31).
ليز و همکاران در سال 2001: ژن تائو در بيماري PSP داراي سه پلي مورفيسم است که دو پلي مورفيسم در پروموتر (A/G در موقعيت 44- و C/G در موقعيت 221-) و يک پلي مورفيسم در اينترون شماره 1(G/A در موقعيت 309) آن ميباشد که حاصل اين پلي مورفيسم ايجاد دو هاپلوتايپ H1p و H2 است که هاپلوتايپ H2p با pvalue?0/000217 با بيماري PSP در ارتباط ميباشد. از آنجا که ژن تائو در بيماري آلزايمر حائز اهميت است اين تغيير پروموتري ديده شده در پروموتر تائو در بيماري PSP ممکن است در بيماري آلزايمر نيز مهم باشد (30).
کانراد و همکاران در سال2002:در مطالعه اي بررسي کردند ژن سايتوهين STH)) داراي پلي مورفيسم تک نوکلئوتيدي است که G7R ناميده و با هاپلوتايپ تائو در ارتباط است(28).
رادميکرز و همکاران در سال 2003: در مطالعهاي بررسي کردند که ژن MAPT با بيماري آلزايمر ارتباط معناداري دارد و بايد به عنوان يک ژن کانديد براي بيماري آلزايمر خانوادگي و اسپوراديک در نظر گرفته شود (26).
ماير و همکاران در سال 2005: گزارش کردند که هاپلوتايپ H1c از ژن MAPT با ريسک ابتلا به بيماري آلزايمر ديررس ارتباط معناداري دارد. اين مطالعه بر روي 360 نمونه بيمار با سن بالاي 65 سال و 252 نفر به عنوان گروه کنترل انجام شده است (27).
کفري و همکاران در سال 2007: در مطالعه اي بررسي کردند در تمامي طول لوکوس ژنومي MAPT دو هاپلوتايپ شناسايي شدهاند که اين هاپلوتايپها را H1 و H2 مينامند که واريانتهاي H1 با بيماري آلزايمر در ارتباط ميباشد

این نوشته در No category ارسال شده است. افزودن پیوند یکتا به علاقه‌مندی‌ها.

دیدگاهتان را بنویسید

نشانی ایمیل شما منتشر نخواهد شد. بخش‌های موردنیاز علامت‌گذاری شده‌اند *