منابع مقاله درمورد گروه کنترل

2 اسيد آمينه است بيان ميشود در حالي که شش ايزوفرم در زمان بعد از تولد بيان مي شوند (22). پروتئن تائو از طريق اين تکرارها به ميکروتوبول ها متصل شده و سبب اجتماع 25آنها ميشود (17). نشان داده شده است که ايزوفرم هاي 4R-tau در مقايسه با ايزوفرمهاي 3R-tau تمايل بيشتري براي اتصال به ميکروتوبولها دارند. اين فزضيه ارائه شده است که افزايش شکل 4R-tau سبب ايجاد ساختار سخت و غيرقابل انعطاف ميکروتوبولي ميشود (23).
پروتئين تائو يک سري تغييرات پس از ترجمه اي26 را مي گذراند که سبب پايداري آن مي شود. بر روي پروتئين تائو بيش از 40 جايگاه فسفوريلاسيون شناسايي شدهاند که اين جايگاه ها اغلب باقيماندههاي سريني و ترئونيني ميباشند که بعد از پرولين آمدهاند (23).
شکل2-1 : در اين شکل ايزوفرمهاي گوناگون تائو به نمايش در آمدهاند.
همانگونه که مشاهده ميشود طويل ترين ايزوفرم داراي 441 اسيد آمينه ميباشد و داراي اگزونهاي 2،3 و 10 است در حالي که کوتاهترين ايزوفرم داراي 352 اسيد آمينه ميباشد و فاقد اگزون هاي 2،3 و 10 است.
ژن تائو در بيماري PSP 27 داراي سه پلي مورفيسم است که دو پلي مورفيسم در پروموتر( A?G درموقعيت -44 وC?G در موقعيت 221- ) و يک پلي مورفيسم دراينترون شماره يک (G? A در موقعيت309) ميباشد که اين پلي مورفيسم ايجاد دو هاپلوتايپ H1P وh2p است که هاپلوتايپ h2pبا Pvalue?0.00217 با بيماريPSP در ارتباط ميباشد. از آنجا که ژن تائو در بيماري آلزايمر حائز اهميت ميباشد اين تغيير پروموتري ديده شده در پروموتر تائو در بيماري PSP ممکن است در بيماري آلزايمر نيز مهم باشد (24).
بين اگزون 9 و10 از ژن تائو يک ژن بدون اينترون ،به نام سايتوهين28 قرار گرفته است و الگوي بيان آن بسيار شبيه الگوي بيان ژن تائو ميباشد (14,16,25). اين ژن همولوگ مشخصي ندارد (26) و تنها داراي يک اگزون ميباشد. عملکرد اين ژن نامشخص مي باشد و در مورد ژن بودن آن هنوز اختلاف نظر وجود دارد. ولي در فرايندهاي پاتولوژيک در بيماري PSP تاثير داشته است (27،28).
2-1 :اهميت و ضرورت
بيماري آلزليمر يک بيماري تخريب عصبي است که کل زندگي فرد مبتلا را تحت تاثير خود قرار ميدهد. اين بيماري که يک بيماري مولتي فا کتوريال ميباشد نتيجه عوامل ژنتيکي و محيطي است. در سا ل 2006، حدود 6.6 2 ميليون نفر از جمعيت جهان به اين بيماري مبتلا بودهاند و طبق آخرين آمار موجود در 1375؛ حدود 182 هزار نفر بيمار مبتلا به آلزايمر در ايران وجود داشته است که اين تعداد در سال 1386 بين 300-250 هزار نفر بر آورد ميشود (38). در جمعيت ايالت متحده آمريکا 4-3 ميليون نفر به بيماري آلزايمر ديررس مبتلا ميباشند و هر سال 350 هزار نفر به اين جمعيت اضافه ميشوند (39). شيوع اين بيماري از 20% براي افراد بالاي 75 سال به 30% براي افراد بالاي 85 سال افزايش پيدا ميکند و 5% از افراد با سن 65 سال يا بالاتر به آن مبتلا ميباشند. از آنجايي که بيماري آلزايمر ديررس (که در سنين بالاي 65 سال بروز مييابد)، بيش از 97% از موارد بيماري آلزايمر را به خود اختصاص داده است و با توجه به اينکه تشخيص اين بيماري بر اساس بررسيهاي باليني و نوروسايکولوژيکي است که روندي زمان بر و پرهزينه مي باشد. بنابراين تشخيص بيماري با استفاده از آلل يا مارکري خاص که به طور مستقيم با بيماري مرتبط است ميتواند در تشخيص سريع بيماري و احيانا درمان آن موثر واقع گردد (40).
با توجه به اينکه گرههاي نوروفيبريلاري (متشکل از فيلامنتهاي شديدا فسفريله تائو) از شاخصهاي بيماري آلزايمر (از نوع ديررس و زودرس) ميباشند در کشور ما نيز با وجود جوان بودن جمعيت کنوني ,شاهد رشد جمعيت سالمندان خواهيم بود و به نظر ميرسد که در 20 الي 30 سال آينده با پير شدن جمعيت جوان فعلي, شيوع بيماري آلزايمر افزايش خواهد يافت. لذا مطالعه و شناسايي فاکتورهاي خطر ساز به ويژه بيومارکرهاي ژنتيکي ميتواند ما را در شناسايي زودرس بيماري , درمان هدفدار و نيز شناسايي افراد در معرض خطر در خانوادههايي با خطر بالاي ابتلا به آلزايمر ياري رساند.
از اين رو با توجه به مطالعات قبلي در ساير کشورها و عدم وجود مطالعه خاصي اثر اين دو ژن در ارتباط با بيماري آلزايمر در جمعيت ايراني و با توجه به اينکه ژنMAPT کدکننده پروتئين تائو است و اين پروتئين با بيماري آلزايمر در ارتباط مستقيم است و APOE هم يک ريسک فاکتور براي اين بيماري شناخته شده است لذا نياز به انجام مطالعاتي نظير اين ,ضروري احساس ميشود.
3-1: تعريف واژهها
1-3-1:آلزايمر
بيماري آلزايمر شايع ترين علت زوال عقل29 در دوران ميان سالي و پيري است که با نقص در فعاليتهاي شناختي ،از دست دادن حافظه30،از دست دادن توانايي انجام حرکات هدفدار و تغييرات شخصيتي همراه است . در اين بيماري مناطق خاصي از مغز چون لوپ خاي گيجگاهي ،هيپوکامپ، بخشي از کورتکس و بخش کوچکتري از لوب پيشاني درگير ميشوند (1). اين بيماري ، از نظر ژنتيکي هتروژن31 بوده و تحت تاثير محيط و ژنتيک است که شيوع آن از حدود 3 % در ميان افراد 65 ساله تا حدود 50 % در ميان افراد 85 ساله تغيير ميکند. بيماري آلزايمر بر اساس سن شروع بيماري به دو حالت زودرس (شروع در سن کمتر از 65 سال) و ديررس (شروع در سن بيشتر از 65 سال) تقسيم ميشود . بيش از 17 % بيماران، دچار آلزايمر از نوع ديررس و تک گير32 (بدون سابقه خانوادگي) هستند، در حاليکه آلزايمر زودرس تنها 3 % از جمعيت را شامل ميشود (5 ).
2-3-1 :ژن APOE
ژن آپوليپو پروتئين33 واقع بر روي کروموزوم 19 ميباشد (13,14 و15). آپوليپو پروتئين E(APOE), ليپوپروتئين اصلي در مغز است که در نقل و انتقال ليپيدها و به ويژه کلسترول دخيل ميباشد. ژن کد کننده پروتئين(APOE) سه آلل دارد که توارث آلل (4 (APOE? قويترين فاکتور خطر براي بيماري آلزايمر تکگير ميباشد (16).
3-3-1 :ژن MAPT
يکي از ژنهاي تازه شناخته شده است که بر روي کروموزوم شماره 17 در موقعيت17q21 قرار دارد و پروتئين کد شده توسط اين ژن , داراي نقش حياتي در سطح سلولي ميباشد. نقش عمده فيزيولوژيکي اين پروتئين , پيشبرد پايداري و تجمع شبکه ميکروتوبولي ميباشد که اين شبکه ميکروتوبولي در انتقالات آکسوني34 در نورونها داراي اهميت ميباشد (17,18).
4-3-1 : NFTs
يکي از ويژگيهاي پاتولوژيک بيماري آلزايمرگرههاي نوروفيبريلاري ميباشد که همراه با پلاکهاي بتا آميلوئيدي ديده ميشود. اين گرهها ترکيبي از پروتئين تائوي به شدت فسفوريله ميباشد که از دو نوع فيلامنت به نامهاي فيلامنت هليکال جفتشده 35و فيلامنتهاي صاف 36درست شدهاند که ميزان PHFs بسيار بيشتر از SFs است. تائو از پروتئينهاي واکنش دهنده با ميکروتوبولها مي باشد که در شرايط طبيعي در آکسونها و در شرايط پاتولوژيک به صورت کلافي در جسم سلولي نورونها قرار ميگيرد. در ابتداي بيماري اين کلاف در نورون هاي هرمي موجود در کورتکس انتورينال، ناحيه زمينهاي37 و ناحيه CA1هيپوکامپ، تشکيل ميشوند و با گسترش بيماري ،تعداد اين کلافها رو به گسترش نهاده وکورتکس پارينال 38را نيز درگير ميکنند (4،21 ، 41،42).
5-3-1 : ?APP (?-Amyloid Precursor Protein) :
اين ژن اولين ژن شناخته شده در رابطه با استعداد براي ابتلا به بيماري آلزايمر خانوادگي است که داراي پردازش متناوب بوده و ايزوفرمهايي از پروتئين تبا آميلوئيد را کد ميکند که طولانيترين آنها ايزوفرمي غشاء گذر با اسيد آمينه ميباشد. پروتئين ?APP توسط دو آنزيم پروتئوليتيک به نامهاي گاما و بتا سکرتاز تجزيه شده و بتا آميلوئيدهايي با طول 42-40 اسيد آمينه را توليد مينمايند که سميت بتا آميلوئيد 42 اسيد آمينه از سايرين بيشتر است (28).
4-1 :هدف از اجراي تحقيق
(هدف اصلي) : بررسي ارتباط پلي مورفيسم شايع (G/A) 242557rs در ژن MAPT و ابتلا به آلزايمر ديررس در بيماران ايراني و گروه کنترل (افراد سا لم).
(هدف جانبي) : بررسي ارتباط هاپلوتايپ 4? از ژن APOE و ابتلا به آلزايمر ديررس در بيماران ايراني و گروه کنترل (افراد سا لم).
(هدف كاربردي) : استفاده از نتايج , جهت غربالگري بيماران مستعد يا در معرض خطر ابتلا به آلزايمر.
5-1 : فرضيه هاي پژوهش
بين فراواني ژنوتايپ ?4 از ژن APOE در بيماران مبتلا به آلزايمر و گروه کنترل (افراد سالم) تفاوت معناداري وجود دارد.
بين فراواني پلي مورفيسم شايع (G/A) 242557rs ژن MAPT در بيماران مبتلا به آلزايمر و گروه کنترل (افراد سا لم) تفاوت معناداري وجود دارد.
6-1 : سوال پژوهش
مساله اصلي در اين پژوهش پاسخ به اين سوال است که آيا بين فراواني پلي مورفيسمهاي مورد مطالعه در ژن MAPT(Microtubule- associated protein tau) و ژن APOE در جامعه بيماران آلزايمري و جامعه کنترل (افراد سالم) در جمعيت ايراني تفاوت معناداري وجود دارد, به گونه اي که بتوان آن را به عنوان يک فاکتور خطر ابتلا به آلزايمر در جمعيت ايراني محسوب کرد.
فصل دوم:
مروري بر متون گذشته
1-2: تاريخچه و کشف بيماري آلزايمر
در سال 1906، در سي و هفتمين گردههمايي روانپزشکان آلماني در توبينگن،آلوئيس آلزايمر39،سرپرست آزمايشگاه آناتومي دانشگاه لودويگ-ماکسي ميليانز 40در مونيخ اولين مورد بيماري را همراه با آتروفي41 کورتکس و NFT42 و رسوبات بتا آميلوئيدي ،در يک زن 51 ساله گزارش کرد. در سال 1910, روانپزشک آلماني به نام اميل کرپلين43 اين بيماري را بيماري آلزايمر (AD ) 44 ناميد (10,43). شيوع اين بيماري از 3% در ميان افراد 85 ساله، تغيير ميکند و تعداد افراد بيمار تا سال 2050، حدود 100 ميليون نفر تخمين زده شده است (10) .بيماري آلزايمر ،جزء ده بيماري کشنده در کشورهاي در حال توسعه محسوب ميشود (44،45). در آمريکا آلزايمر چهارمين دليل مرگ و اصليترين دليل زوال عقل ميباشد که در حال حاضر علاج يا درمان موثري براي اين بيماري وجود ندارد (46) و از اقتصادي بارسنگيني را بر دوش جامعه تحميل ميکند براي مثال در آمريکا به ازاي هر فرد آلزايمري ساليانه 42 هزار دلار صرف ميشود (47 ).
شکل 1-2 : پلاکهاي پيري آميلوئيد و NFT مشاهده شده در مغز بيماران مبتلا به آلزايمر
2-2:پاتولوژي بيماري
بيماري آلزايمر يک بيماري نورودژنراتيو ميباشد که از نظر باليني با زوال عقل مشخص ميشود (48). از ويژگيهاي باليني آن ،ميتوان به از دست رفتن حافظه ،تغييرات شخصيتي و از دست دادن فعاليتهاي شناختي اشاره کرد که ويژگي اخير ميتواند شامل عدم توانايي در سخن گفتن45 عدم تشخيص افراد و اشياء با وجود سا لم بودن حواس46 و عدم انجام فعاليتهاي حرکتي با وجود سيستم حرکتي سالم47 باشد (42).
از مهمترين ويژگيهاي پاتولوژيکي بيماري آلزايمر از دست رفتن پيشرونده نورونها و ايجاد پلاکهاي آميلوئيدي48 و مواد رشتهاي سيتوپلاسمي ميباشد که گره هاي نورو فيبريلاري49 خوانده ميشود. ترکيب اصلي گرههاي نورو فيبريلاري را اشکال غير طبيعي و به شدت فسفوريله شده50 تائو تشکين ميدهد. اين در حالي است که پلاکهاي پيري51 (پلاکهاي آميلوئيدي) از رشتههاي پپتيدي هشت نانومتري به نام بتا آميلوئيد ،تشکيل شدهاند که نواحي مختلف مغز از جمله هيپوکامپ، آميگدال و کورتکس انتورينال را در گير ميکنند (10). پلاکهاي پيري که در مغز افراد کهنسال به ميزان کم يافت ميشود در مغز بيماران آلزايمري به ميزان بسيار فراوان ديده ميشود و تنها در بيماري آلزايمر ديده ميشود.
شکل2-2: سيستم ليمبيک و نواحي درگير در بيماري آلزايمر
بنابراين براي اين بيماري ويژه ميباشد (46).

این نوشته در No category ارسال شده است. افزودن پیوند یکتا به علاقه‌مندی‌ها.

دیدگاهتان را بنویسید

نشانی ایمیل شما منتشر نخواهد شد. بخش‌های موردنیاز علامت‌گذاری شده‌اند *